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皓月当空，诗情画意，一派美景背后却是江湖凶险。武林老盟主（濮存昕 配音）遭江湖败类熊天霸（张丰毅 配音）暗算，身染剧毒，命在旦夕。在危机时刻，老盟主得到卖炸糕的小贩兔二（范伟 配音）的救助，自知不久于人世的老盟主将毕生绝学传给兔二，嘱他前往京城虎啸武馆，将代表江湖至尊的令牌交给其女儿牡丹（闫妮 配音）。
弗兰克（比尔·默瑞 Bill Murray 饰）是一个普通的动物园管理人，某一天，他误食了一枚被猴子啃过的苹果，一种名叫瑞克斯（劳伦斯·菲什伯恩 Laurence Fishburne 配音）的病毒就这样来到了弗兰克的体内。同样是在这里，存在着一只名为奥兹（克里斯·洛克 Chris Rock 配音）的白血球，这是一只特立独行的白血球，它并不满足于平庸的日常，而是想要活出精彩，活出新意。
故事发生在美丽的青藏高原，人迹罕至的雪域冰川是动物们唯一赖以生存的家园。呶噜是一只刚刚出生没多久的藏羚羊，跟随着母亲的脚步，它们正在进行一年一度的繁殖之旅，即将回到家乡。然而，就在这个节骨眼上，邪恶的偷猎者们出现了，在他们的追捕之下，呶噜的母亲不幸跌落山崖，幸运的是呶噜逃过一劫。 在万里无垠的广袤大地之上，寒冬即将来临，呶噜孤身一人，不知该何去何从。兔鼠卡拉和百灵西达的出现给呶噜带来了希望，在它们的陪伴之下，呶噜开始学习起了生存必要的技能。冬天过去了，呶噜的头上长出了稚嫩的羚羊角，它决心凭借自己的力量，返回家园。
唐是一个因为身材肥胖而被同龄人欺负并被戏称为“巨无霸”的男孩，他想报复欺负他的人，但一个名叫梅里的幽灵突然出现，请求唐的帮助，让她与陷入困境的家人团聚。
